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Renvela Titolazione della dose per tutti i pazienti che assumono Renvela. Titolare la dose Renvela 0,8 g tre volte al giorno con pasti a intervalli di due settimane, se necessario, con l'obiettivo di controllare fosforo sierico all'interno della gamma di destinazione. Istruzioni sevelamer carbonato polvere Preparazione L'intero contenuto di ogni 0,8 o 2,4 g pacchetto devono essere collocati in una tazza e miscelare bene con la quantità di acqua descritto nella tabella 3. Tabella 3. Istruzioni sevelamer carbonato polvere Preparazione Renvela polvere Packet Forza quantità minima di acqua per la preparazione della dose (sia once, mL o cucchiaino / cucchiaio) Durante l'esperienza post-marketing, casi di aumento dei livelli di fosfato sono stati riportati in pazienti che assumono inibitori della pompa protonica co-somministrato con sevelamer carbonato. USO IN popolazioni specifiche Gravidanza Gravidanza Categoria C: Non ci sono studi adeguati e ben controllati in donne in gravidanza. Sevelamer prodotti deve essere usato durante la gravidanza solo se il potenziale beneficio giustifica il potenziale rischio per il feto. L'effetto di sevelamer cloridrato sulla assorbimento di vitamine e altre sostanze nutritive non è stato studiato nelle donne in gravidanza. Requisiti per vitamine e altri nutrienti sono aumentati in gravidanza. In ratte gravide somministrate dosi di sevelamer cloridrato durante organogenesi, ridotta o ossificazione irregolare ossa fetali, probabilmente a causa di un ridotto assorbimento di vitamine liposolubili D, avvenuta ad una dose approssimativamente uguale alla dose massima sperimentazione clinica di 13 g su un corpo base superficie. In conigli gravide trattate con dosi orali di sevelamer cloridrato mediante sonda gastrica durante l'organogenesi, con un incremento del riassorbimento precoce si è verificato a dosi circa due volte la dose massima sperimentazione clinica su una base della superficie corporea [vedi non clinico Tossicologia (13.2)]. Travaglio e parto Nessun sevelamer cloridrato effetti correlati al trattamento sul lavoro e la consegna sono stati osservati in studi su animali [cfr non clinico Tossicologia (13)]. Gli effetti del sevelamer carbonato sul lavoro e la consegna nell'uomo non è noto. uso pediatrico La sicurezza e l'efficacia di Renvela non sono state stabilite nei pazienti pediatrici. Usa Geriatric Gli studi clinici di Renvela non hanno incluso un numero sufficiente di soggetti di età compresa tra 65 e oltre per determinare se essi rispondono in modo diverso dai soggetti più giovani. Altre esperienze cliniche riportate non ha identificato differenze nelle risposte tra i pazienti anziani e giovani. In generale, la scelta del dosaggio per un paziente anziano deve essere prudenti, di solito a partire nella parte bassa del range di dosaggio. sovradosaggio Sevelamer cloridrato, che contiene la stessa frazione attiva di sevelamer carbonato, è stato dato a volontari sani a dosi fino a 14 grammi al giorno per otto giorni senza effetti negativi. Nei pazienti con insufficienza renale cronica in dialisi, la dose massima studiata era di 14 grammi di sevelamer carbonato e 13 grammi di sevelamer cloridrato. Non ci sono segnalazioni di sovradosaggio con sevelamer carbonato o sevelamer cloridrato in pazienti. Dal momento che sevelamer non viene assorbito, il rischio di tossicità sistemica è bassa. Renvela Descrizione Il principio attivo di Renvela è sevelamer carbonato, una ammina polimerica che lega il fosfato ed è pensato per la somministrazione orale. È stato sviluppato come alternativa farmaceutica per sevelamer cloridrato (Renagel & reg;). Sevelamer carbonato è una resina a scambio anionico, con la stessa struttura polimerica di sevelamer cloridrato, in cui il carbonato sostituisce cloruro come controione. Mentre i controioni sono diversi per i due sali, il polimero stesso, la porzione attiva coinvolti nel legame fosfato, è lo stesso. Renvela (sevelamer carbonato) è noto chimicamente come poli (poliallilamina-co-N, N'-diallil-1,3-diamino-2-idrossipropano) sale di carbonato. Sevelamer carbonato è igroscopico, ma insolubile in acqua. La struttura è rappresentata nella figura 1. Figura 1. Struttura chimica di sevelamer carbonato a, b = numero di gruppi amminici primari a + b = 9 c = numero di gruppi reticolanti c = 1 m = numero per indicare reticolo polimerico estesa Renvela & reg; Compresse: Ogni compressa rivestita con film di Renvela contiene 800 mg di sevelamer carbonato su base anidra. Gli ingredienti inattivi sono ipromellosa, monogliceridi diacetilati, cellulosa microcristallina, cloruro di sodio e zinco stearato. L'impronta compressa contiene inchiostro nero ossido di ferro. Renvela & reg; Polvere: Ogni pacchetto di Renvela polvere contiene 0,8 g o 2,4 g di sevelamer carbonato su base anidra. Gli eccipienti sono naturali e artificiali sapore di agrumi, glicole propilenico alginato, cloruro di sodio, sucralosio, e ossido ferrico (giallo). Renvela - Farmacologia Clinica I pazienti con malattia renale cronica (CKD) mantengono fosforo e possono sviluppare iperfosfatemia. Quando il prodotto delle concentrazioni di calcio e fosforo nel siero (Ca & volte; P) supera i 55 mg 2 / dL 2. vi è un aumento del rischio che si verifichi la calcificazione ectopica. Iperfosfatemia svolge un ruolo nello sviluppo di iperparatiroidismo secondario in insufficienza renale. Il trattamento di iperfosfatemia comprende riduzione dell'apporto alimentare di fosfato, l'inibizione dell'assorbimento intestinale di fosfato con leganti di fosfato, e la rimozione di fosfati con la dialisi. Sevelamer carbonato preso con i pasti è stato dimostrato per controllare la concentrazione di fosforo sierico nei pazienti con malattia renale cronica che sono in dialisi. Meccanismo di azione Renvela contiene sevelamer carbonato, un fosfato non assorbito vincolante polimero reticolato, privo di metallo e calcio. Esso contiene ammine multiple separate attraverso un carbonio dalla spina dorsale del polimero. Queste ammine esistono in una forma protonata nell'intestino e interagiscono con le molecole di fosfato tramite legame ionico e idrogeno. Con fosfato nel tratto gastrointestinale e diminuendo l'assorbimento, sevelamer carbonato abbassa la concentrazione di fosfato nel siero (fosforo sierico). farmacodinamica Oltre agli effetti sui livelli sierici di fosforo, sevelamer cloridrato è stato dimostrato che lega gli acidi biliari in vitro e in vivo in modelli animali sperimentali. acidi biliari vincolante da resine a scambio ionico è un metodo consolidato di abbassare il colesterolo nel sangue. Poiché sevelamer lega gli acidi biliari, potrebbe interferire con il normale assorbimento dei grassi e quindi può ridurre l'assorbimento delle vitamine liposolubili come la A, D e K. In studi clinici su sevelamer cloridrato, sia il colesterolo totale e LDL medio è diminuito del 15 & ndash; 31% . Questo effetto è stato osservato dopo 2 settimane. I trigliceridi, il colesterolo HDL e l'albumina non hanno subito variazioni. farmacocinetica Uno studio del bilancio di massa con 14 cloridrato C-sevelamer, in 16 uomini e donne volontari sani ha dimostrato che sevelamer cloridrato non viene assorbito. Nessuno studio di assorbimento sono stati condotti in pazienti con malattia renale. Sevelamer carbonato è stato studiato in studi di interazione tra farmaci umani (9,6 grammi una volta al giorno con un pasto) con warfarin e digossina. Sevelamer cloridrato, che contiene la stessa frazione attiva di sevelamer carbonato, è stato studiato in studi di interazione tra farmaci umani (2,4 & ndash; 2,8 grammi dose singola o tre volte al giorno con i pasti o due volte al giorno senza pasti) con ciprofloxacina, digossina, enalapril , ferro da stiro, metoprololo, micofenolato mofetile e warfarin. Co-somministrazione di una singola dose di 2,8 grammi di sevelamer cloridrato a digiuno è diminuita la biodisponibilità di ciprofloxacina di circa il 50% nei soggetti sani. La somministrazione concomitante di sevelamer e micofenolato in pazienti adulti e pediatrici ha diminuito la media dell'MPA C max e AUC 0 & ndash; 12h del 36% e del 26% rispettivamente. Sevelamer carbonato o sevelamer cloridrato non ha alterato la farmacocinetica di una singola dose di enalapril, digossina, ferro, metoprololo e warfarin quando co-somministrato. Durante l'esperienza post-marketing, casi di aumento di ormone stimolante la tiroide livelli (TSH) sono stati riportati in pazienti co-somministrati sevelamer cloridrato e levotiroxina. Riduzione delle concentrazioni di ciclosporina e tacrolimus che porta a un aumento della dose è stata riportata anche in pazienti sottoposti a trapianto quando co-somministrato con sevelamer cloridrato, senza alcuna conseguenza clinica (ad esempio, il rigetto del trapianto). La possibilità di una interazione non può essere esclusa con questi farmaci. Tossicologia non clinico Cancerogenesi, mutagenesi, effetti sulla fertilità durata standard test biologici di cancerogenesi sono stati condotti in topi e ratti. I ratti sono stati dati sevelamer cloridrato dalla dieta a 0.3, 1 o 3 g / kg / giorno. C'è stato un aumento dell'incidenza di vescica urinaria papilloma a cellule di transizione nei ratti maschi del gruppo ad alto dosaggio (dose equivalente umano due volte la dose massima sperimentazione clinica di 13 g). I topi ha ricevuto la somministrazione alimentare di sevelamer cloridrato a dosi fino a 9 g / kg / die (dose equivalente umano 3 volte la dose massima sperimentazione clinica). Non c'era alcun aumento dell'incidenza di tumori osservati nei topi. In un test di mammiferi citogenetica in vitro con attivazione metabolica, sevelamer cloridrato ha provocato un aumento statisticamente significativo del numero di aberrazioni cromosomiche strutturali. Sevelamer cloridrato non è risultato mutageno nel test di mutazione batterica Ames. Sevelamer cloridrato non ha compromesso la fertilità dei ratti maschio o femmina in uno studio sulla dieta di amministrazione in cui le femmine sono stati trattati da 14 giorni prima dell'accoppiamento fino alla gestazione, ei maschi sono stati trattati per 28 giorni prima dell'accoppiamento. La dose massima in questo studio era di 4,5 g / kg / die (dose equivalente umano 3 volte la dose massima sperimentazione clinica di 13 g). Tossicità per lo sviluppo In ratte gravide somministrate dosi dietetiche di 0,5, 1,5 o 4,5 g / kg / die di sevelamer cloridrato durante l'organogenesi, ridotta o l'ossificazione irregolare delle ossa del feto, probabilmente a causa di un ridotto assorbimento di liposolubili vitamina D, si è verificato a metà e alta gruppi - dose (dosi equivalenti umana approssimativamente uguali a 3 & ndash; 4 volte la dose massima sperimentazione clinica di 13 g). In conigli gravide trattate con dosi orali di 100, 500 o 1000 mg / kg / die di sevelamer cloridrato mediante sonda gastrica durante l'organogenesi, con un incremento del riassorbimento precoce si è verificato nel gruppo ad alto dosaggio (equivalente umano la dose due volte la dose massima sperimentazione clinica). Studi clinici La capacità di controllare sevelamer fosforo sierico nei pazienti in dialisi CKD era prevalentemente determinato dagli effetti del sale cloridrato di impegnare fosfato. Sei studi clinici utilizzati sevelamer cloridrato e tre studi clinici utilizzati sevelamer carbonato. Gli studi sevelamer cloridrato includono un doppio-cieco, studio di 2 settimane controllato con placebo (N = sevelamer 24); due in aperto, non controllato, studi di 8 settimane (sevelamer N = 220) e tre studi in aperto con controllo attivo, con periodi di trattamento di 8 a 52 settimane (sevelamer N = 256). Gli studi sevelamer carbonato includono un doppio cieco, con controllo attivo, studio cross-over con due periodi di 8 settimane di trattamento con compresse di sevelamer carbonato (n = 79), un open-label, studio con controllo attivo cross-over con due periodi di 4 settimane di trattamento con polvere di sevelamer carbonato (N = 31) e uno studio randomizzato, in parallelo, studio in aperto con sevelamer carbonato polvere (N = 144) somministrato una volta al giorno o compresse cloridrato sevelamer (N = 73) dosato tre volte al giorno per 24 settimane. Sei degli studi con controllo attivo, sono descritti qui (tre sevelamer carbonato e tre studi cloridrato sevelamer). Studio cross-over di sevelamer carbonato (Renvela & reg;) 800 mg Compresse e sevelamer cloridrato (Renagel & reg;) Compresse 800 mg Fase 5 pazienti con CKD in emodialisi sono stati inseriti in un cinque settimane sevelamer cloridrato periodo di rodaggio e 79 pazienti hanno ricevuto, in ordine casuale, sevelamer carbonato 800 mg compresse e sevelamer cloridrato 800 mg compresse per otto settimane ciascuno, senza washout intervenire. dose di studio durante il periodo di cross-over è stato determinato sulla base della dose sevelamer cloridrato durante il periodo di rodaggio in un grammo per grammo basi. I livelli di fosforo al termine di ciascuno dei due periodi di cross-over erano simili. dose media giornaliera effettiva era di 6 g / die suddiviso tra i pasti per entrambi i trattamenti. Trentanove di coloro completamento della porzione cross-over dello studio sono stati inseriti in un periodo di washout di due settimane durante il quale i pazienti sono stati istruiti a non prendere qualsiasi leganti di fosfato; questo ha confermato l'attività di sevelamer in questo studio. Studio cross-over di sevelamer carbonato (Renvela & reg;) Polvere e sevelamer cloridrato (Renagel & reg;) Compresse Fase 5 pazienti con CKD in emodialisi sono stati inseriti in una di quattro settimane sevelamer cloridrato periodo di rodaggio e 31 pazienti hanno ricevuto, in ordine casuale, polvere di sevelamer carbonato e compresse cloridrato sevelamer per quattro settimane ciascuno, senza washout intervenire. dose di studio durante il periodo di cross-over è stato determinato sulla base della dose sevelamer cloridrato durante il periodo di rodaggio in un grammo per grammo basi. I livelli di fosforo al termine di ciascuno dei due periodi di cross-over erano simili. dose media giornaliera effettiva era 6,0 g / die suddiviso tra i pasti per polveri sevelamer carbonato e 6,4 g / die suddivisi tra i pasti per tablet sevelamer cloridrato. Sevelamer cloridrato Versus Active-controllo, studio cross-over in emodialisi pazienti Ottantaquattro pazienti con CKD in emodialisi che erano hyperphosphatemic (fosforo sierico & gt; 6.0 mg / dL) a seguito di un periodo di due settimane di fosfato legante di wash-out sono stati randomizzati in un disegno cross-over di ricevere in ordine casuale sevelamer cloridrato e controllo attivo per otto settimane ciascuno. periodi di trattamento sono stati separati da un periodo di due settimane di washout fosfato legante. I pazienti ha iniziato il trattamento tre volte al giorno durante i pasti. Durante ciascun periodo di trattamento di otto settimane, a tre punti di tempo distinti la dose di sevelamer cloridrato potrebbe essere aumentata fino a controllare fosforo sierico, la dose di controllo attivo potrebbe essere modificata per ottenere il controllo di fosforo. Entrambi i trattamenti sono notevolmente diminuite dire fosforo sierico di circa 2 mg / dl (Tabella 5). Tabella 5. media di fosforo sierico (mg / dl) al basale e degli endpoint Sevelamer cloridrato (n = 81) La distribuzione delle risposte è mostrato nella figura 2. Le distribuzioni sono simili per sevelamer cloridrato e controllo attivo. La risposta mediana è una riduzione di circa 2 mg / dL in entrambi i gruppi. Circa il 50% dei soggetti hanno riduzioni comprese tra 1 e 3 mg / dL. Figura 2. Percentuale di pazienti (asse Y) ottenere una riduzione del fosforo rispetto al basale (mg / dL) almeno grande come il valore dell'asse X. Dose media giornaliera sevelamer cloridrato al termine del trattamento è stata 4,9 g (tra 0,0 e 12,6 g). Sevelamer cloridrato Versus controllo attivo in pazienti in emodialisi Duecento pazienti con CKD in emodialisi che erano hyperphosphatemic (fosforo sierici & gt; 5.5 mg / dl) a seguito di una due settimane di fosfato legante periodo di wash-out sono stati randomizzati a ricevere sevelamer cloridrato 800 mg compresse (N = 99) o un controllo attivo (N = 101). Alla settimana 52, con ultima osservazione portata in avanti, sevelamer e controllo attivo sia significativamente diminuita dire fosforo sierico (Tabella 6). Tabella 6. medio di fosforo sierico (mg / dL) e Ion prodotto al basale e cambiamento dal basale alla fine del trattamento Sevelamer HCl (n = 94) Sessantuno per cento dei pazienti cloridrato sevelamer e il 73% dei pazienti di controllo completato l'intero 52 settimane di trattamento. Figura 3, un grafico della variazione di fosforo rispetto al basale per gli hanno completato, illustra la durata della risposta per i pazienti che sono in grado di rimanere in trattamento. Figura 3. medio Fosforo Cambiamento dal basale per pazienti che hanno completato 52 settimane di trattamento Dose media giornaliera sevelamer cloridrato al termine del trattamento è stata 6,5 g (range da 0,8 a 13 g). Sevelamer cloridrato Versus Active-controllo in dialisi peritoneale pazienti Cento e quaranta-tre pazienti in dialisi peritoneale che erano hyperphosphatemic (fosforo sierico & gt; 5.5 mg / dl) a seguito di una due settimane di fosfato legante periodo di wash-out sono stati randomizzati a ricevere sevelamer cloridrato (N = 97) o attivo-controllo (n = 46) aperto per 12 settimane. Dose media giornaliera sevelamer cloridrato al termine del trattamento è stata 5,9 g (range da 0,8 al 14.3 g). Tredici pazienti (14%) nel gruppo sevelamer e 9 pazienti (20%) nel gruppo controllo attivo interrotto, soprattutto per le reazioni avverse gastrointestinali. Ci sono stati cambiamenti statisticamente significativi in fosforo sierico (p & lt; 0,001) per sevelamer cloridrato (-1,6 mg / dl rispetto al basale di 7,5 mg / dL), simili al controllo attivo. Una volta al giorno Versus tre volte al giorno di dosaggio Fase 5 pazienti con CKD in emodialisi con un livello sierico di fosfato di & gt; 5.5 mg / dl dopo washout da terapie di base sono stati randomizzati in un rapporto 2: 1 a ricevere sevelamer carbonato polvere una volta al giorno (n = 144) o sevelamer cloridrato come una tavoletta con la dose diviso tre volte al giorno (n = 73) per 24 settimane. La dose iniziale per i due gruppi è stata 4,8 g / giorno. Alla fine dello studio, la dose giornaliera totale era 6,2 g / giorno di sevelamer polvere di carbonato di una volta al giorno e 6,7 g / giorno di sevelamer cloridrato compresse tre volte al giorno. Una maggiore percentuale di soggetti la dose una volta al giorno di tre volte al giorno regime interrotto la terapia prematuramente, il 35% contro il 15%. Le ragioni per la sospensione sono stati in gran parte guidati da eventi avversi e revoca del consenso al regime di dosaggio una volta al giorno. livelli sierici di fosfato e di prodotto calcio-fosfato sono stati controllati meglio sui tre volte al giorno regime che sul regime di una volta al giorno. Significa fosforo sierico è diminuito 2,0 mg / dL per sevelamer polvere di carbonato di una volta al giorno e 2,9 mg / dL per sevelamer cloridrato compresse tre volte al giorno. Come Fornito / stoccaggio e manipolazione Compresse: Renvela & reg; 800 mg compresse è disponibile come bianco ovali, rivestite con film, compresse compressi, con impresso "Renvela 800", contenente 800 mg di sevelamer carbonato su base anidra, cellulosa microcristallina, ipromellosa, Monogliceridi diacetilati, cloruro di sodio, e stearato di zinco. 1 bottiglia di 30 ct 800 mg Compresse (NDC) 58468-0130-2 1 bottiglia di 270 ct 800 mg compresse (NDC 58468-0130-1) Polvere: Renvela & reg; per sospensione orale è fornito come opaco, strisce allineati, termosaldato, pacchetti contenenti 0,8 go 2,4 g di sevelamer carbonato su base anidra, naturale e artificiale sapore di agrumi, glicole propilenico alginato, cloruro di sodio, sucralosio, e ossido ferrico (giallo) . 1 Box (NDC 58468-0131-2) di 90 ct 2,4 g pacchetti (NDC 58468-0131-1) 1 Box (NDC 58468-0132-2) di 90 ct 0,8 g pacchetti (NDC 58468-0132-1) 1 scatola di esempio (NDC 58468-0131-5) di 15 ct 2,4 g pacchetti (NDC 58468-0131-3) Conservazione: Conservare a 25 & deg; C (77 & deg; F): escursioni permesso di 15 & ndash; 30 & deg; C (59 & ndash; 86 & deg; F). [Temperatura ambiente Cfr USP controllato] Proteggere dall'umidità. Informazioni per il paziente Counseling Informare i pazienti a prendere Renvela come diretto i pasti ed osservare la dieta prescritta. Per i pazienti che usano un farmaco orale in cui una riduzione della biodisponibilità di farmaci che avrebbe avuto un effetto clinicamente significativo sulla sua sicurezza o efficacia, consigliare al paziente di prendere il farmaco per via orale almeno un'ora prima o tre ore dopo Renvela. I livelli ematici del farmaco per via orale devono essere monitorati, se del caso, per determinare se vi è una significativa interazione tra il farmaco per via orale e Renvela. Per Renvela in polvere, informare il paziente sulla preparazione della polvere in acqua. Istruzioni sevelamer carbonato polvere Preparazione L'intero contenuto di ogni 0,8 o 2,4 g pacchetto devono essere collocati in una tazza e miscelare bene con la quantità di acqua descritto nella tabella 7. Tabella 7. Istruzioni sevelamer carbonato polvere Preparazione Renvela polvere Packet Forza quantità minima di acqua per la preparazione della dose (sia once, mL o cucchiaino / cucchiaio) pacchetti multipli possono essere mescolati insieme con la giusta quantità di acqua. I pazienti devono essere informati che la polvere non si scioglie e, pertanto, dovrebbe essere mescolato energicamente poco prima di bere. L'intera preparazione deve essere consumato entro 30 minuti. Renvela può causare stitichezza che, se non trattata, può portare a gravi complicazioni. I pazienti devono essere avvertiti di segnalare nuova insorgenza o peggioramento della stipsi esistente tempestivamente al proprio medico. Distribuito da: Genzyme Corporation 500 Kendall Street Cambridge, MA 02142 Stati Uniti d'America Revisione: 17 marzo 2016 Pacchetto Label - Principal Panel Display - 800 mg compresse, 270 per bottiglia 270 compresse rivestite con film Dosaggio usuale: vedere il foglietto illustrativo per informazioni DOSAGGIO. Prodotto da: Genzyme Ireland Ltd. Per: Genzyme Corporation 500 Kendall Street Cambridge, MA 02142 Stati Uniti d'America Pacchetto Label - Principal Panel Display - 2,4 g pacchetti, 90 per cartone Per sospensione orale Pacchetto Label - Principal Panel Display - 0,8 g pacchetti, 90 per cartone Per sospensione orale
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